Experimentos preclínicos realizados por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB), en Estados Unidos, sugieren que los medicamentos contra el cáncer vorinostat, belinostat y panobinostat podrían ser reutilizados para tratar infecciones causadas por virus del papiloma humano (VPH).

Según la Organización Mundial de la Salud, las infecciones por VPH causaron aproximadamente 266,000 muertes por cáncer cervical en todo el mundo durante 2012. El examen de rutina realizado mediante las pruebas de Papanicolaou o las pruebas de ADN del VPH ha reducido las tasas de mortalidad en varios países desarrollados, en comparación con las regiones menos desarrolladas del mundo. Aún así, aproximadamente 12,200 mujeres en Estados Unidos son diagnosticadas con cáncer cervical cada año.

Existen vacunas altamente eficaces contra la infección por VPH, incluida la recientemente aprobada Gardasil 9, que inmuniza contra nueve genotipos de VPH que se sabe causan cánceres cervicales, vulvares, vaginales y anales, así como verrugas genitales. Pero la vacuna debe administrarse antes de que una persona se vuelva sexualmente activa, ya que no tiene eficacia terapéutica contra las infecciones por VPH existentes.

Se necesitan urgentemente agentes terapéuticos seguros, efectivos y económicos“, dijo el doctor N. Sanjib Banerjee, profesor asistente de bioquímica y genética molecular en la UAB y autor principal del estudio que evaluó el fármaco vorinostat.

El epitelio de los sitios anogenitales (el cuello uterino, el pene y el ano) o el epitelio de la boca y la garganta son sitios de infección por VPH. Pero estos virus no pueden propagarse en cultivos celulares convencionales, lo que dificulta la investigación de sus efectos patógenos. El laboratorio de los doctores Louise Chow y Thomas Broker, del Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, han investigado las interacciones entre el VPH y el huésped durante décadas. De esta forma, descubrieron que el programa productivo del VPH depende de la diferenciación del epitelio en uno escamoso de grosor completo. Además, el VPH reactiva la replicación del ADN del hospedero en estas células diferenciadas, de modo que las proteínas y los sustratos de replicación estén disponibles para apoyar la amplificación del ADN viral.

El laboratorio de Chow y Broker se dio a la tarea de producir un epitelio escamoso humano completamente diferenciado mediante el cultivo de queratinocitos humanos primarios en una interfase aire-medio durante dos a tres semanas, un crecimiento al que denominan “cultivo en balsa”. En 2009, su laboratorio desarrolló un modelo innovador para un cultivo en balsa de queratinocitos humanos primarios infectados con VPH-18, que permite una amplificación robusta del ADN esta cepa del virus y la producción de progenie viral infecciosa. Este cultivo productivo en balsa es un modelo ideal para la investigación preclínica de posibles agentes anti-VPH.

Banerjee y sus colegas plantearon la hipótesis de que los inhibidores de las histonas desacetilasas o HDAC inhibirían la amplificación del ADN del VPH gracias a su conocido mecanismo de interrupción de la replicación del ADN cromosómico. La replicación cromosómica requiere alteraciones HDAC de las proteínas histonas, que son las proteínas que actúan como bobinas que enrollan el ADN para ayudar a empaquetar y condensar los cromosomas y el genoma viral. Vorinostat inhibe muchos HDAC, por lo que podría interrumpir no solo la replicación cromosómica sino también la replicación del ADN viral.

Usando el modelo de cultivo en balsa de VPH-18, los investigadores descubrieron que el vorinostat inhibió eficazmente la amplificación de ADN y la producción de virus de VPH-18. Es importante destacar que vorinostat también indujo la muerte celular programada (apoptosis) en una fracción de las células diferenciadas. La muerte celular podría atribuirse al rompimiento del ADN cuando se interrumpió la replicación del ADN cromosómico. Se obtuvieron resultados similares con dos inhibidores de HDAC adicionales, belinostat y panobinostat. Por el contrario, las células diferenciadas de los cultivos en balsa no infectadas, que no replicaron su ADN, se salvaron así mismas y, en gran medida, en presencia de los inhibidores.

El equipo de la UAB también examinó cómo el vorinostat afectó los niveles y las funciones de las oncoproteínas virales y describió los mecanismos que llevaron a la muerte celular programada en cultivos infectados por VPH-18. “Sobre la base de estos estudios detallados“, subrayó Banerjee, “sugerimos que los inhibidores de HDAC son compuestos prometedores para el tratamiento de infecciones benignas por VPH, que anulan la producción de progenie y, por lo tanto, interrumpen la transmisión infecciosa“.

El equipo de la UAB también informó que el vorinostat causó una muerte celular extensa en cultivos en balsa de líneas celulares displásicas y de cáncer que albergan el VPH-16. El VPH-16 y el VPH-18 son los virus más prevalentes y de alto riesgo responsables de causar cánceres anogenitales y orofaríngeos. “Pero se requeriría más investigación para verificar que estos agentes también podrían ser útiles en el tratamiento de las displasias y los cánceres asociados al VPH“, concluyó Banerjee.

El trabajo se publicó recientemente en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

 

VíaUniversity of Alabama at Birmingham